Noi medicamente ARV

Noi medicamente pentru pacienţii experimentaţi în tratamentul ARV

Introducere
Deşi s-au făcut paşi enormi în terapia antiretrovirală, o serie de probleme rămân nerezolvate. Eradicarea virală nu este posibilă cu ajutorul tratamentelor HAART datorită persistenţei unui câmp longeviv de celule T ale memoriei infectate latent. Tratamentul infecţiei cu HIV implică menţinerea pacienţilor în terapie supresivă HAART pe timp nelimitat. Există numeroase obstacole în realizarea acestui deziderat, ca de exemplu rezistenţă la medicamente, efecte secundare, toxicitate îndelungată şi costurile terapiei. Din această cauză, transmiterea primară a HIV rezistent la medicamente poate creşte în rândul pacienţilor nou infectaţi şi poate complica selecţia terapiei de primă linie.
Rezistenţa încrucişată în cadrul claselor antiretrovirale disponibile în prezent necesită dezvoltarea unor agenţi din cadrul unor noi clase de medicamente, precum şi a unor medicamente noi din cadrul claselor deja existente care au activitate împotriva variantelor rezistente. Dezvoltarea unor agenţi antiretrovirali siguri şi eficienţi cu profiluri de unică rezistenţă sau a unor mecanisme noi d e acţiune constituie un obiectiv important pentru managementul pe termen lung al pacienţilor infectaţi cu HIV.

Noi agenţi în cadrul claselor de antiretrovirale aprobate
Un număr de agenţi noi sunt acum în stadii avansate de dezvoltare clinică, incluzând INRT, INNRT şi IP din a doua generaţie. În plus, trei clase noi de medicamente antiretrovirale sunt în dezvoltare clinică: inhibitorii de intrare, inhibitorii de integrază şi inhibitorii de maturaţie.
• INRT (Inhibitori Nucleosidici de Revers Transcriptază)
Racivir este un INRT care are activitate împotriva virusului, purtând mutaţia M184V, deşi activitatea sa este diminuată în prezenţa mutaţiilor analoge de rezistenţă ale timidinei multiple.
Apricitabina, un alt INRT ceilalţi INRT, este în dezvoltare clinică ca un agent din a doua generaţie, atunci când unii pacienţi nu suportă terapia cu lamivudină sau emtricitabină. Aceste medicamente se află, în general, în faza II de dezvoltare.
• INNRT (Inhibitori Non Nucleosidici de Revers Transcriptază)
Etravirina (TMC125) este un INNRT activ împotriva virusului rezistent la INNRT. În prezent, se află în faza III a studiilor clinice la pacienţii experimentaţi în tratament şi este disponibil în cadrul unui program de acces extins. Un studiu de fază I pentru pacienţii naivi a fost, de asemenea, completat.
Rilpivirina (TMC278) este, de asemenea, activă împotriva virusului rezistent la INNRT. Totuşi, viaţa sa lungă, puterea sa sporită şi tolerabilitatea aparentă în fac un candidat logic pentru terapia INNRT de primă generaţie. O fază IIb coşparată cu efavirenz în tratarea pacienţilor naivi a fost prezentată recent.
• IP (Inhibitorii de Protează)
Atât tipranavir, cât şi darunavir au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) şi sunt folosite în cazul pacienţilor experimentaţi în IP, datorită activităţii lor împotriva unei game largi de viruşi rezistenţi la IP. Studii de fază III cu darunavir în tratamentul pacienţilor naivi şi a celor care au avut un eşec numai al unui regim antiretroviral simplu sunt în desfăşurare.

Noi agenţi în clase noi de medicamente
• Inhibitorii de intrare
Aceştia acţionează în difrite stadii din cadrul procesului de intrare. Unii inhibitori de intrare sunt, în prezent, în dezvoltare clinică. Antagonistul CCR5 maraviroc a raportat recent studii în fază IIb/III pentru pacienţii experimentaţi şi este în studii de fază II/III pentru pacienţii naivi.
Vicriviroc, un alt antagonist CCR5, este în fază IIb de dezvoltare.
TNX-355, un anticorp monoclonal anti-CD4, este în studii de fază II după ce FDA a cerut informaţii suplimentare privind dozajul.
• Inhibitorii de integrază
Inserarea ADN viral de revers transcriptază în cromozomul gazdă se numeşte integrază. Enzima virală de integrază, cerută pentru acest proces, a fost considerată ca o ţintă potenţială pentru terapia antivirală pentru o perioadă de timp.
Doi ihibitori de integrază promiţători, raltegravir (MK-0518) şi elvitegravir (GS 9137), sunt, în prezent, în ultima fază a studiilor clinice. Raltegravir este, de asemenea, disponibil în cadrul unui program extins de acces la tratament.
• Inhibitorii de maturaţie
Aceştia perturbă procesul proteinei virale Gag, prevenind conversia precursorului capsidei (p25) în proteină matură (p24). Deşi inhibitorii de maturaţie vizează aceeaşi etapă enzimatică ca şi IP, metodele lor de acţiune diferă.
Principalul candidat din clasa inhibitorilor de maturaţie este bevirimat (PA-457).
Tabelul 1: Noi medicamente în clase noi
Clasa medicală Medicamentele
INRT Racivir
Apricitabină
INNRT Etravirină
Ripivirină
Inhibitori de intrare Maraviroc
TNX-355
Vicriviroc
Inhibitori de integrază Elvitegravir
Raltegravir
Inhibitori de maturaţie Bevirimat

Medicamente aprobate recent pentru tratamentul pacienţilor experimentaţi
• Tipranavir
Acest medicament a fost aprobat în anul 2005 pentru a fi folosit împreună cu ritonavir în tratamentul pacienţilor cu expeienţă sau a celor rezostenţi la IP multipli. Eficienţa sa în cazul pacienţilor experimentaţi în IP a fost demonstrată în studiile RESIST.
Tipranavir nu trebuie combinat cu alţi IP în afară de ritonavir. De asemenea, trebuie avut în vedere ca acest medicament ar putea afecta metabolismul altor agenţi antiretrovirali.
• Darunavir
Darunavir (TMC114) a fost aprobat de FDA în iunie 2006 pentru a fi folosit în tratamentul pacienţilor experimentaţi, ca de exe,plu în cazul celor cu HIV rezistent la amai mult de un IP. Ca şi tipranavir, este activ in vitro împotriva unui virus rezistent la mai mulţi alţi IP. Toxicitatea combinaţiei darunavir/ritonavir în cadrul studiilor POWER a fost identică cu aceea din cadrul IP comparator.

Agenţi investigaţionali în cadrul claselor existente: INNRT
• Etravirina
Acest medicament este un INNRT cu activitate in vitro împotriva unei largi varietăţi de viruşi rezistenţi la INNRT.

• Rilpivirina
Acest medicament este, de asemenea, un nou INNRT care a început să fie studiat în tratamentul pacienţilor naivi datorită duratei sale lungi de viaţă şi a puterii sale sporite, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi cu o singură pastilă şi posibilitatea pentru o coforşulă viitoare.

Agenţi investigaţi în cadrul unor clase noi: inhibitorii de intrare
Intrarea virusului în celula CD4+ este un proces multiplu care implică legarea proteinei virale gp120 de receptorul CD4 al celulei gazde, urmată de interacţiuni secundare cu 1 sau 2 receptori ai chemokinei, CCR5 sau CXCR4. Aceasta duce la fuziunea membranelor virale şi celulare, care este mediată de o rearanjare în structura transmembranei subunite a anvelopei HIV, gp41.
Coreceptorii antagonişti (chemokina) reprezintă o clasă nouă de medicamente – inhibitorii de intrare – care împiedică unirea HIV-1 cu CCR5 sau cu CXCR4. Deoarece aceşti agenţi ţintesc un receptor celular şi nu o enzimă virală sau o proteină, apariţia rezistenţei virale se poate produce mai lent decât în cazul altor agenţi. Farmacodinamica favorabilă constituie un alt avantaj potenţial al acestui loc de acţiune extracelular. Deoarece medicamentele nu pătrund în celule, ele nu sunt subiecţi pentru deplasarea de către transportorii celulari ai medicamentelor şi nu solicită un metabolism intracelular.

Tropismul viral
HIV-1 poate fi clasificat în două mari categorii: 1). virus care pătrunde în celulă folosind coreceptorul CCR5; 2). virus care foloseşte coreceptorul CXCR4. Deşi limfocitele primare pot fi infectate cu ambele tipuri de viruşi, monocitele exprimă numai CCR5 şi nu pot fi infectate de viruşii X4. Mai multe celule T în cultură şi-au pierdut abilitatea să exprime CCR5 şi, deci, pot fi infectate numai de viruşi X4.
Pacienţii infectaţi cu HIV pot avea populaţii detectabile de viruşi care infectează numai celulele CCR5, viruşi care infectează numai celulele CXCR4 sau o populaţie mixtă de viruşi R5 şi X4.

Există, de asemenea, HIV izolaţi dual tropici care sunt capabili să infecteze ambele tipuri de celule. Convenţia constă în a face referire la viruşi R5, X4 sau dual/mixt tropici. Virusul R5 pare să fie predominant la începutul infecţiei, deşi pot fi prezente unele variante rare de dual/mixt tropic sau de X4 în acest stagiu care nu sunt detectabile cu ajutorul analizelor curente. O schimbare în detectarea tropismului are loc adeseori în acelaşi timp cu progresia maladiei, când mulţi pacienţi dezvoltă viruşi dual/mixt tropici. Există, de asemenea, câţiva pacienţi, de obicei în stadiul avansat al maladiei, care au detectaşi numai viruşi X4.
Corelaţia dintre o maladie avansată şi apariţia virusului X4 nu este bine înţeleasă. Nu se ştie dacă viruşii X4 apar sau se înmulţesc ca prevalenţă pur şi simplu ca o şansă de-a lungul timpului sau dacă apariţia virusului X4 este legată de diminuarea funcţiei imunitare.
Este posibil ca viruşii X4 să fie ţinuţi în test de sistemul imunitar şi apoi să apară pe măsură ce sistemul imunitar se deteriorează sau se poate ca apariţia virusului X4 să contribuie la o imunosupresie mai rapidă. Mai multe studii au evaluat tropismul de coreceptor în tratamentul pacienţilor experimentaţi şi naivi .

Date clinice despre antagoniştii CCR5
Mai mulţi antagonişti CCR5 au fost testaţi în cadrul unor studii clinice. Dezvoltarea clinică a medicamentului aplaviroc s-a încheiat în anul 2005 şi au fost raportate cazuri severe de hepatotoxicitate în rândul pacienţilor care au primit acest medicament. Un singur caz de hepatotoxicitate severă a fost raportat subsecvenţial la un pacient care a primit maraviroc, deşi se pare că aceasta a fost cauzată de folosirea concomitentă a altor agenţi hepatotoxici. Acest medicament a fost deja aprobat de FDA, iar un al treilea medicament din această clasă – vicriviroc – este în dezvoltare clinică.

Schimbări în folosirea antagoniştilor CCR5
Folosirea aantagoniştilor CCR5 prezintă provocări unice. Aproximativ 1% dintre europenii nordici sunt lipsiţi de receptorul CCR5 şi se pqre că duc o viaţă normală şi sănătoasă. Din acest motiv, se speră că blocada receptorului CCR5 nu va avea consecinţe adverse serioase. Totuşi, aceia născuţi fără receptorii funcţionali CCR5 pot dezvolta mecanisme compensatorii care pot lipsi sau pot întârzia să apară la persoanele cuCCR5 care primesc antagonişti CCR5.
Pacienţii infectaţi cu HIV sunt categorisiţi în pacienţi naivi sau experimentaţi în tratament, dar, în cazul antagoniştilor CCR5, o atenţie mult mai mare trebuie acordată nivelului CD4 la demararea terapiei. Timpul optim pentru iniţierea terapiei este înă dezbătut, CCR5 putând fi mult mai folositor în cazul pacienţilor care îşi încep terapia cân au un număr relativ mare de CD4, o abordare care diferă de recentele standarde de îngrijiri. În plus, nu se cunosc toxicităţile îndelungate ale antagoniştilor CCR5.
O altă preocupare o constituie riscul de selecţie pentru virusul X4 atunci când virusul R5 este suspendat de antagoniştii CCR5 în cazul pacienţilor dual/mixşti tropici. După cum am mai spus, virusul X4 este asociat cu progresia rapidă a maladiei HIV, dar nu este clar dacă tropismul X4 este o cauză sau o consecinţă a funcţiei imunitare alterate. Nu este evident dacă antagoniştii CCR5 secetează pentru virusul X4 în cazul pacienţilor cu virus dual /şixt tropic preexistent care nu a fost detectat de analiza tropismului. Din fericire, unele preocupări privind siguranţa antagonistului CCR5 au fost rezolvate de un studiu în care pacienţii experimentaţi cu cu dual/mixt sau cu virus tropic X4 au fost intenţional trataţi cu maraviroc-regimuri de bază. Deşi maraviroc a fost ineficient din punct de vedere virologic,
Celulele CD4 au crescut – situaţie care a fost, de asemenea, semnalată în cazul pacienţilor din studiile MOTIVATE care au avut virus R5 detectat la selecţie, dar virus dual/mixt tropic la bază. Ar trebui menţionat că ambele rezultate au fost obţinute numai în cadrul celor 24 de săptămâni. Deşi s-ar putea să nu existe consecinţe imunologice adverse în cazul folosirii inadvertente a antagonistului CCR5 la pacienţii cu virus dual/mixt tropic, incapacitatea acestor agenţi de a suprima toată populaţia virală ar putea spori riscul apariţiei rezistenţei la alte medicamente, de exemplu, dacă medicul clinician îşi asumă incorect că antagonistul CCR5 este un agent în întregime activ în cazul unui pacient cu virus dual/mixt tropic.
Pentru pacienţii în terapie cu antagonist CCR5 ar trebui să se includă o analuză a tropismului în procedura de examinare, pentru a fi excluşi cei cu virus X¤ sau dual/mixt tropic.

Antagoniştii CXCR4
Corecptorul CXCR4 este o altă ţintă posibilă pentru terapia antiretrovirală. Antagoniştii CXCR4 sunt într-un stadiu foarte timpuriu de dezvoltare. Deoarece proporţia virusului X4 creşte cu timpul, antagoniştii CXCR4 pot avea un rol important în tratamentul pacienţilor în stadiu avansat al maladiei sau al pacienţilor experimentaţi.
Dacă viruşii X4 sunt mai virulenţi decât viruşii R5, inhibarea virusului X4 poate aduce un beneficiu în plus prin blocarea viruşilor celor mai patogeni. Deoarece puâini pacienţi sunt infectaţi numai cu virusul X4, va trebui ca aceste medicamente să fie combinate cu antagonişti CCR5 pentru a suprima ambii viruşi R5 şi X4.

Anticorpi monoclonali anti CD4
TNX-355 este un anticorp monoclonal umanizat care se prinde de celula receptoare CD4. Deşi se fixează de CD4, nu previne ataşarea gp120 de receptorul CD4, ci blochează schimbarea confomaţională indusă în receptorul CD4 de ataşamentul viral, negând, astfel, abilitatea virusului de a intra în coreceptori (CCR5 sau CXCR4).
TNX-355 este activ împotriva ambilor viruşi R5 şi X4 in vivo. Acet agent trebuie utilizat prin infuzie intravenoasă şi se află în studiu randomizat de fază II. FDA a cerut studii adiţionale de fază II, pentru a determina doza corectă a acestu agent.

Agenţi investigaţi în cadrul unor clase noi: inhibitorii de integrază
După transcrierea reversă, ADN viral bicatenal este asamblat cu mai multe alte proteine virale şi celulare pentru a forma complexul de preintegrare, această dublă moleculă combinată, pentru a crea extremităţile colante decalate. Coşplexul este apoi introdus în nucleul celulei gazdă, unde se uneşte cu cu cromozomul ADN. Această etapă constituie ţinta inhibitorilor de integrază. În final, unele lacune în ADN sunt completate cu enzime celulare pentru a crea ADN proviral matur, care este în întregime integrat în cromozomul gazdă.
Atat raltegravir, cât şi elvitegravir sunt activi împotriva HIV-1. Raltegravir este administrat de două ori pe zi. Elvitegravir poate interacţiona cu alte antiretrovirale şi este administrat o dată pe zi.
• Raltegravir
Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrată în cadrul unor studii recente, în tratamentul unor pacienţi naivi şi experimentaţi. Raltegravir a fost bine tolerat de pacienţi în cadrul acestor studii. Rate similare ale unor reacţii adverse au fost observate în ambele grupe – cea cu tratament activ şi cea cu placebo. În general, ≥ 2 mutaţii au fost prezente când s-a observat o rezistenţă la medicament.
• Elvitegravir
Acest medicament este un alt inhibitor de integrază HIV-1 în fază II de dezvoltare clinică, care va fi evaluat în cadrul studiilor de fază III. Există o rezistenţă încrucişată a acestui medicament cu raltegravir, dar semnificaţia sa clinică urmează a fi determinată.

Cum ar putea fi folosiţi inhibitorii de integrază?
Pe baza datelor valabile, raltegravir şi elvitegravir par a fi medicamente foarte eficiente, fără o toxicitate concentrată şi cu bune rezultate de tolerabilitate până la această dată.
Datele celor 2 studii BENCHMRK cu raltegravir indică în mod clar că acest medicament va fi folosit în tratamentul pacienţilor experimentaţi, combnat cu cel puţin un alt medicament activ. Datorită excelentei sale tolerabilităţi, acest medicament pare a fi folosit pentru a înlocui coşponentele care nu sunt tolerate, ca de exemplu enfuvirtida, deşi nu există date curente care să susţină această practică.
Dacă aceste medicamente au demonstrat că sunt bine tolerate în cadrul studiilor la scară largă şi pe termen lung, ele ar putea avea un rol important în terapia timpurie. Raltegravir este administrat de două ori pe zi şi nu este combinat cu ritonavir, în timp ce elvitegravir este administrat o dată pe zi şi în combinaţie cu o doză scăzută de ritonavir.

Agenţi investigaţi în cadrul unor clase noi: inhibitorii de maturaţie
• Bevirimat
Acest derivat al acidului betulinic este, în prezent, singurul medicament în dezvoltare clinică avansată din cadrul noii clase a inhibitorilor de maturaţie. El acţionează prin blocarea ultimei etape a procesului precursorului poliproteinei Gag. Precursorul poliproteinei este scindat în componenţi maturi de enzima virală de protează. Având în vedere că IP împiedică această etapă de transormare legându-se de proteaza HIV-1, bevirimat interacţionează cu precursorul de poliproteină. Deşi inhibitorii de maturaţie provoacă aceeaşi reacţie ca şi IP, ei acţionează în mod diferit. În consecinţă, inhibitorii de maturaţie ar putea interacţiona foarte bine cu IP. blocând producerea unor particule mature infecţioase de virus.
În cadrul studiilor clinice, bevirimat a fost bine tolerat şi nu s-a semnalat rezistenţă la acest medicament. Datorită folosirii sale îndelungate, bevirimat este administrat o datăpe zi. Un studiu de fază II cu formulă lichidă este în desfăşurare, pentru a identifica doza optimă pentru faza III.



Concluzii: implicaţii pentru practica medicală
• Doi noi IP activi împotriva unor specii de HIV rezistente la IP - tipranavir şi darunavir – au fost aprobaţi de FDA în 2005 şi, respectiv. 2006, şi sunt disponibili în prezent.
• O a doua generaţie de INNRT în dezvoltare clincă include etravirina şi rilpivirina, ambele fiind active împotriva unor viruşi rezistenţi la INNRT. Etravirina este disponibilă în cadrul unui program extins de tratament.
• Trei noi clase de medicamente antiretrovirale sunt, în prezent, în dezvoltare clinică: inhibitorii de intrare, inhibitorii de integrază şi inhibitorii de maturaţie.
• Inhibitorii de intrare includ antagoniştii CCR5 maraviroc şi vicriviroc şi anticorpul anti-CD4 monoclonal TNX-355. Nici un antagonist CXCR4 nu este, pâna acum, în studiu clinic.
• Doi inhibitori de integrază sunt în studii clinice: raltegravir şi elvitegravir. Raltegravir este administrat pacienţilor naivi şi experimentaţi şi este disponibil în cadrul unui program extins de tratament.
• Singurul candidat din clasa inhibitorilor de maturaţie este bevirimat.
• Scopul principal al terapiei antiretrovirale în tratamentul pacienţilor experimentaţi este supresia virologică completă.
• Toate medicamentele aprobate sau în faza de investigare trebuie să fie administrate în combinaţie cu alte medicamente active.
• Una din cele mai mari preocupări în tratarea pacienţilor experimentaţi constă în a şti când şi cum să fie folosite noile medicamente.
• Disponibilitatea noilor medicamente pentru tratamentul pacienţilor experimentaţi oferă noi opţiuni pentru înlocuirea agenţilor existenţi, pentru a ameliora tolerabilitatea.

Sursă: Clinical Care Option – „New Drugs for Treatment-Experienced Patients”
By: Kimberly Y. Smith, MD, MPH